Ele sofreu um forte ataque de meningite durante uma noite. Rio Branco disse em um delírio causado pela frebre que "Não perturbem a marcha do elemento servil para seu fim".

Rio Branco morreu às 7h05min do dia 1 de novembro de 1880 na cidade do Rio de Janeiro. Suas últimas palavras foram: "Eu confirmarei perante Deus tudo aquilo que afirmei aos homens".

Nas palavras do próprio Pedro II ela foi "uma grande perda para o Brasil.

No dia seguinte de seu falecimento mais de vinte mil pessoas foram para as ruas do Rio de Janeiro acompanhar sua grandiosa procissão fúnebre. Ele foi honrado com elegias e salvas de tiros.