Iniciaram assim em 1648 a famosa volta que duraria até 1651, subindo o rio Paraguai, descendo o rio Mamoré e o rio Amazonas. Teria subido pelo rio Itatim e pelo rio Paraguai até a nascente, internando-se de tal modo que se encontrou com os castelhanos no Peru, depois desceu em jangadas o rio Guaporé, o rio Mamoré e o rio Madeira, entrando no Amazonas. deteve-se na fortaleza de Gurupá, no Pará. André Fernandes pereceu no sertão com toda sua tropa, da qual apenas dois índios retornariam a São Paulo. A expedição percorreu mais de 10 mil quilômetros em três anos, tendo usado o curso do rio Paraguai, do rio Grande, do rio Mamoré, do rio Madeira e do rio Amazonas. Ao chegar à foz do Amazonas, em Gurupá, no Pará, a tropa estava reduzida a 59 brancos e alguns índios. Da cidade de Belém do Pará, os sobreviventes à épica travessia da floresta Amazônica retornaram a São Paulo, onde o bandeirante viria a falecer em sua fazenda localizada em Quitaúna, hoje um bairro da cidade de Osasco. Poucos registros históricos ainda mencionam Raposo Tavares depois de sua última expedição. A maioria dos historiadores supõe que ele morreu entre 1658 e 1659.